在藥品上市授權持有人制度(MAH)實施之前，我國藥品監管思想采用上市許可與生產許可捆綁的模式，即藥品上市許可(藥品批準文號)只發給有藥品生產許可的生產企業，藥品生產企業取得的藥品批準文號不得轉讓。在鼓勵醫藥創新的背景下，十二屆全國人大常委會第十七次會議通過了《關於授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點及有關問題的決定》(以下簡稱《試點方案》)，201165438。此後，十三屆全國人大常委會第六次會議決定將藥品上市許可持有人制度的試行期延長壹年。
經過三年多的試點省市經驗，藥品上市許可持有人制度終於隨著新法的頒布正式確立為我國基本藥品管理制度之壹，這將給全國醫藥企業帶來巨大的機遇和挑戰。本文旨在根據新《藥品上市許可持有人法》的規定，對該制度的基本架構進行梳理和分析，並在此基礎上，結合行業實踐，提出新法規定不明確、今後需要完善的制度空白。
壹、藥品上市許可持有人
1.持證人的資格要求
新法第三十條規定，藥品上市許可持有人是指取得藥品註冊證的企業或者藥品開發機構。從字面上看，該條規定在試點的基礎上，進壹步放寬對藥品上市許可持有人的資質要求。藥品上市許可持有人的身份不再局限於藥物研發機構，可以是任何類型的企業，對企業的經營範圍沒有特殊要求。但目前無法預測監管部門是否會在後續的實施細則或其他配套法律法規中對藥品上市許可持有人的企業做出限制性規定。
如果藥品上市許可持有人是非企業機構，那麽該機構必須是藥品研發機構。在最初的“試點方案”中，藥品上市許可持有人可以是科研人員，但根據新法的規定，自然人不能成為藥品上市許可持有人，可能是因為立法機構擔心自然人的風險管理和責任。
2.持有人的註冊地
新法第三十八條規定，藥品上市許可持有人是境外企業的，其在中國境內指定的企業法人應當履行藥品上市許可持有人的義務，並與藥品上市許可持有人承擔連帶責任。根據該條規定，我們可以理解為新法對藥品上市許可持有人的註冊地沒有限制，境內企業和境外企業都可以成為藥品上市許可持有人。但出於監管的考慮，藥品上市許可持有人是境外企業的，必須指定在中國境內註冊的企業履行藥品上市許可持有人義務。境內企業未按照新法要求履行相關義務的，應當承擔新法規定的適用於藥品上市許可持有人的法律責任。
二、適用藥物的性質
根據新法第三十條，藥品上市許可持有人取得藥品註冊證。同時我們註意到新法取消了國產藥品的藥品批準文號和進口藥品的藥品註冊證(港澳臺地區生產企業申請註冊的藥品，稱為藥品註冊證)的區分。因此，從字面理解，藥品上市許可持有人制度適用的藥品既包括國產藥品，也包括進口藥品。
第三，委托生產企業
在藥品上市許可持有人制度下，藥品上市許可與生產可以分離，即藥品上市許可持有人可以委托藥品生產企業(以下簡稱“委托生產企業”)生產。《新法》並未對委托生產企業做出詳細規定，如藥品上市許可持有人是否可以同時委托多個委托生產企業，委托生產企業變更如何處理等。
1.受托企業的變更
我們理解，藥品上市許可持有人應當可以申請變更委托生產企業。新法第七十九條規定，藥品生產過程中的變更，應當根據其風險和對藥品安全性、有效性、質量可控性的影響程度，實行分類管理。重大變更應當經國務院藥品監督管理部門批準，其他變更應當按照國務院藥品監督管理部門的規定備案或者報告。委托生產企業的變更應是重大變更，需經監管部門批準。那麽，監管部門會以什麽標準來進行審查呢？比如，是否需要對新投產企業的技術轉讓進行實質性審查？
在現行法律法規框架下，在非藥品上市許可持有人制度試點地區，藥品生產企業可以按照2009年頒布的《藥品技術轉讓註冊管理規定》(以下簡稱《技術轉讓規定》)在有限情況下實現藥品品種轉讓。根據技術轉讓規定，轉讓方應將涉案藥品的處方、生產工藝、質量標準等全部信息和技術轉讓給受讓方，指導受讓方完成樣品的試制、放大、生產工藝參數的驗證和實施、批生產等工作，並試制連續三個生產批次質量合格的樣品。受讓方生產的藥品應與轉讓方生產的藥品質量相同。同時，受讓方的藥品處方、生產工藝和質量標準應當與轉讓方壹致，不得有影響藥品質量的原料來源、輔料種類、用量和比例、生產工藝和工藝參數等發生變化。受讓方的生產規模應與轉讓方的生產規模相匹配。受讓方生產規模變化超過轉讓方原規模十倍或者不足十分之壹的，應當對生產工藝的相關參數進行重新驗證，驗證材料應當與申請材料壹並提交。目前無法預測監管部門在對委托生產企業進行變更審批時是否會適用類似的審查原則和要求。如果適用嚴格的審查標準，藥品上市許可持有人更換委托生產企業將耗費巨大的時間和財務成本。如果後續制度不能很好地解決這個問題，可能會降低藥品上市許可持有人制度設計時對藥品創新的靈活性和激勵作用。
2.跨境委托生產
“新法”未能明確藥品上市許可持有人是否可以跨境委托生產。如果有，監管部門會用什麽標準來判斷藥品上市許可持有人持有的是國產藥還是進口藥的上市許可？再者，藥品招標采購中，委托跨境生產的藥品會被視為國產藥還是進口藥？
理論上，跨國委托生產有兩種形式:
(1)境外藥品上市許可持有人委托境內委托生產企業。
新法並未禁止境外藥品上市許可持有人委托境內委托生產企業進行生產。在我國藥品生產企業質量水平逐步提高，面臨產能過剩的環境下，監管部門有動力允許甚至鼓勵國內藥品生產企業承接境外企業的生產委托。
如果根據藥品的生產地來判斷藥品是國產的還是進口的，那麽境外企業委托境內委托生產企業生產的藥品應該是國產的。也就是說，境外企業只要委托境內企業生產，就可以持有境內藥品註冊許可證。此外，境外企業必須指定壹家境內企業履行其作為藥品上市許可持有人的義務。
如果以藥品上市許可持有人的註冊地來判斷，那麽該藥品應該是進口的。但這意味著國內委托生產企業在整個生產過程完成後，可能需要將國外生產的藥品進行運輸，以完成進口藥品的海關進口手續。從商業角度來說，這樣的運營模式是非常不合理的，會造成巨大的成本浪費。
(2)國內藥品上市許可持有人委托境外委托生產企業。
新法第三十二條要求受托生產企業必須是具有資質的藥品生產企業，但並未要求受托生產企業取得《藥品生產企業許可證》。按照這種理解，委托生產企業可以是符合生產條件，但不能取得我國藥品監管機構頒發的《藥品生產企業許可證》的境外企業。
從藥品的生產地來看，國內企業委托境外委托生產企業取得的藥品批準文號，應該是進口藥品註冊證。但根據我國現行的藥品註冊管理規定，在這種情況下，國內企業可能無法提供壹些需要提交的文件才能獲得進口藥品的註冊證，比如該藥品的境外上市許可等。
如果按照藥品上市許可持有人的註冊地，即使國內企業委托境外企業生產，其藥品註冊證仍然是國內藥品註冊證，那麽對於進口藥品是否還需要滿足藥品檢驗等要求？
無論如何，如果藥品上市許可持有人制度允許跨境委托生產，將對現行的藥品註冊管理制度帶來巨大挑戰，可能推動進壹步的制度改革，進口藥和國產藥的界限將不再清晰。
四、對藥品上市許可持有人有利
作為壹項鼓勵藥品R&D創新的改革措施，藥品上市許可持有人制度在以下兩個方面為藥品上市許可持有人提供了顯著的好處:
1.自動獲得藥品經營權
《新法》第三十四條規定，藥品上市許可持有人可以自行銷售其取得藥品註冊證的藥品，也可以委托藥品經營企業銷售。該條明確，即使藥品上市許可持有人不是藥品生產企業、藥品經營企業，只要取得該藥品的註冊證，即自動取得該藥品的經營權，可以自行銷售(限批發)或通過第三方銷售。《藥品上市許可證》持有人從事藥品零售活動的，應當取得《藥品經營許可證》。
新法實施前，只有藥品生產企業可以經營本企業生產的藥品，藥品經營企業可以經營本企業或者其他企業生產的藥品。《新法》從根本上解決了藥品上市許可持有人沒有生產或銷售能力的重大經營限制，使那些有技術、有產品的企業和藥品研發機構，無需投入大量人力、財力成本建設生產或經營設施，就可以將產品投放市場，實現銷售。
參照現有試點經驗，藥品上市許可持有人可在其營業執照經營範圍中增加委托生產或類似內容，再向稅務機關申請開具藥品銷售發票，實現在財務上將開票金額作為賬面收入統計的目的。而且在兩票制的要求下，藥品上市許可持有人向經銷商開具的發票應等同於藥品生產企業開具的第壹張票，不應包含委托生產企業向藥品上市許可持有人開具的發票。
2.藥品上市許可可以轉讓。
新法第四十條規定，經國務院藥品監督管理部門批準，藥品上市許可持有人可以轉讓藥品上市許可。這是我國現行藥品註冊管理制度的重大突破。在此之前，尤其是國產藥品的批準文號，壹旦獲得，就不能轉讓。因此，對於國內的藥品品種，買方不能通過資產收購的方式購買，只能通過股權收購的方式購買，股權收購也可能包括非標的資產。這就需要采取迂回的手段進行資產收購。即使是全球資產收購，也需要根據中國的特殊情況設計不同於其他國家和地區的交易結構，比如約定較長的過渡期，在過渡期內通過外包和推廣服務實現經濟利益的轉移，增加了交易成本和風險。這種制度缺陷在戰略和實施上極大地阻礙了我國醫藥行業的資產並購，降低了行業內資產交易的數量和頻率。
在藥品上市許可持有人制度下，藥品上市許可持有人可以通過資產轉讓的方式完成單壹品種藥品的銷售，使得交易形式更加靈活簡單，極大地有利於行業內的資產重組和並購。但是，由於藥品上市許可持有人制度是壹項新制度，在新舊制度的銜接和配套法律法規的完善方面必然存在問題。
(1)新法前取得的藥品批準文號和進口藥品註冊證。
“新法”實施前，已取得藥品批準文號或進口藥品註冊證的企業是否會自動成為該藥品上市許可持有人，從而可以轉讓已取得的上市許可？還是這些企業需要重新申請才能成為藥品上市許可持有人？如果需要重新申請，適用什麽標準？
(2)跨境轉移
類似跨境委托生產的情況，藥品上市許可可以跨境轉讓嗎？比如境外企業能否將其藥品上市許可轉讓給境內企業？在這種情況下，相關藥品的性質會自動從進口藥變為國產藥嗎？如果監管部門能夠對此給出肯定的回答，相信會有大量的進口轉國內的交易，讓我國國內的藥品生產企業有更多的機會獲得現有的進口藥品品種，以自己的名義將藥品推向市場。
動詞 （verb的縮寫）上市許可持有人的責任和義務
新法第三十條要求，藥品上市許可持有人應當依照本法的規定，負責藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產經營、上市後研究、不良反應監測、報告和處理。也就是說，藥品上市許可持有人作為藥品註冊證的所有人，需要對藥品的全生命周期全面負責，必須具備質量管理、風險防控體系和責任賠償能力，確保藥品的安全性、有效性和質量可控性。特別是藥品上市許可持有人的法定代表人和主要負責人對藥品質量全面負責。
1.質量保證體系
首先，藥品上市許可持有人應建立藥品質量保證體系，配備專門人員獨立負責藥品質量管理。
委托生產的，藥品上市許可持有人應當:(1)定期審查藥品生產企業的質量管理體系，監督其持續質量保證和控制能力；(二)與受委托生產企業簽訂委托協議和質量協議；(3)建立藥品上市放行程序，對委托生產企業出廠的藥品進行審核，質量受權人簽字後方可放行。委托銷售的，藥品上市許可持有人應當:(1)定期審查藥品經營企業質量管理體系，監督其持續質量保證和控制能力；(2)與被委托企業簽訂委托協議。此外，藥品上市許可持有人委托儲存、運輸藥品的，應當對受托方的質量保證能力和風險管理能力進行評估，並與其簽訂委托協議。
2.年度報告
藥品上市許可持有人應當建立年度報告制度，報告藥品生產銷售、上市後研究、風險管理等情況。按照規定每年向省級藥品監督管理部門申報。未按照規定報送年度報告的，責令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處以十萬元以上五十萬元以下的罰款。
3.藥品追溯系統
藥品上市許可持有人應當建立並實施藥品追溯系統，按照規定提供追溯信息，保證藥品的可追溯性。未按照規定建立和實施藥品追溯系統的，責令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處以十萬元以上五十萬元以下的罰款。
4.藥品上市後風險管理
藥品上市許可持有人應當制定上市後風險管理計劃，主動開展藥品上市後研究，進壹步確認藥品的安全性、有效性和質量可控性，加強上市藥品的持續管理。未規定藥品上市後風險管理方案的，責令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處以十萬元以上五十萬元以下的罰款。
對附條件批準的藥品，藥品上市許可持有人應當采取相應的風險管理措施，並在規定的期限內按要求完成相關研究。未按照規定開展藥品上市後研究的，責令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處以十萬元以上五十萬元以下的罰款。
5.藥品生產過程的變化
藥品上市許可持有人應當按照國務院藥品監督管理部門的規定，綜合評價和驗證變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，根據影響程度，取得國務院藥品監督管理部門的批準，或者完成備案或者報告。
6.不良反應監測
藥品上市許可持有人應當對藥品上市後的藥品不良反應進行監測，主動收集、跟蹤和分析疑似藥品不良反應信息，對已識別風險的藥品及時采取風險控制措施，並報告任何疑似藥品不良反應。藥品上市許可持有人未按照規定開展藥品不良反應監測或者報告疑似藥品不良反應的，責令限期改正，給予警告；逾期未改正的，責令停產停業整頓，並處10萬元以上100萬元以下罰款。
7.召回
藥品上市許可持有人發現藥品質量問題或者其他安全隱患時，應當立即停止銷售，通知相關藥品經營企業和醫療機構停止銷售和使用，召回已銷售的藥品，及時公開召回信息，必要時立即停止生產，並將藥品召回和處置情況報告省級藥品監督管理部門和衛生廳。藥品上市許可持有人經省級藥品監督管理部門責令召回後拒不召回的，處以被召回藥品貨值金額五倍以上十倍以下的罰款；貨物價值不足10萬元的，按10萬元計算；情節嚴重的，吊銷藥品批準證書，對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員處以2萬元以上20萬元以下罰款。
8.上市後評估
藥品上市許可持有人應當定期對上市藥品的安全性、有效性和質量可控性進行上市後評價。未按照規定開展藥品上市後評價的，責令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處以十萬元以上五十萬元以下的罰款。
雖然“新法”只是在原則上規定了藥品上市許可持有人的上述責任和義務，但缺乏詳細的要求，通過對比和參考現有法律法規對藥品生產企業和藥品經營企業的要求，不難想象這些責任和義務對於壹個以R&D為主、輕資產的藥品研發企業來說將是壹個沈重的負擔。在實踐中，如何減輕這些責任和義務給藥品上市許可持有人帶來的負擔和風險，從而真正實現藥物創新的激勵目標，需要監管部門、整個行業和企業自身的全方位努力。比如，在委托生產和委托經營過程中，藥品上市許可持有人可以通過合同在委托生產企業和委托經營企業之間合理分擔責任和風險。比如，不實際參與銷售的藥品上市許可持有人，可以在與委托經營企業簽訂的委托合同中明確約定，由委托經營企業負責實施藥品召回並采取風險控制措施。受委托企業違反約定，未按要求及時履行召回且未妥善控制風險，給藥品上市許可持有人造成損失的，應當向藥品上市許可持有人承擔賠償責任。另壹方面，保險機構可以嘗試為藥品上市許可持有人可能面臨的風險提供相關責任保險，在保險範圍內發生損害時，可以及時保障用藥者的利益，減少藥品上市許可持有人的風險暴露。